據上海恒遠生物瞭(le)解到：清華大學醫學院顔甯研究組與加拿大卡爾加裏大學（University of Calgary）陳穗榮研究組合作在《科學》（Science）期刊在線發表标題爲 “Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2”（2型Ryanodine受體RyR2門控機制的結構基礎）的研究長文 ，揭示瞭(le)目前已知分子量zui大的離子通道Ryanodine受體RyR2亞型處於(yú)關閉和開放兩種狀态的三維電鏡結構，探讨瞭(le)RyR2的門控機制 。
RyR是廣泛存在於肌肉細胞（包括骨骼肌和心肌）及腦組織中的鈣離子釋放通道，其功能是在收到上遊信号後，将内質網或肌質網中的鈣離子迅速釋放到細胞質中，從而觸發進一步的信号傳遞，比如導緻肌肉收縮等等。在哺乳動物中，RyR有三個亞型，其中RyR1和RyR2分别在骨骼肌和心肌的興奮-收縮偶聯中發揮作用 。所謂興奮-收縮偶聯（excitation-contraction coupling, ECC）是指上遊的電壓門控鈣離子通道Cav在收到動作電位刺激活化後激活RyR，從而zui終導緻肌肉收縮這一生理過程。肌肉收縮的生理重要性不言而喻 ，因此從分子乃至原子水平理解興奮-收縮偶聯具有重大意義 。
RyR1與Cav1.1主要在骨骼肌中發揮作用，而心髒中對應的RyR2和Cav1.2盡管序列於骨骼肌同源蛋白相近，但它們的激活方式卻存在很大差異。Cav1.1能夠與RyR1形成超級複合物，並通過構象變化激活RyR1；而RyR2的激活則主要依靠經Cav1.2湧入的鈣離子來實現。此外，RyR2的突變會導緻心髒功能紊亂，引發包括兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速、特發性心室顫動、心髒性猝死等在内的疾病 。因此，對於心髒中興奮-收縮偶聯過程的研究将有助於人們充分認識其工作機制，並爲相關疾病的發生機理提供理論解釋 ，同時也能夠爲相關的藥物開發提供指導。
在的《科學》論文中，顔甯研究組報道瞭(le)RyR2處於關閉和開放兩種不同狀态的近原子分辨率冷凍電鏡結構 。RyR2蛋白樣品純化自豬心，樣品的獲取非常不易 。不過得益於近年來清華大學冷凍電鏡平台的迅猛發展，zui終僅利用少量蛋白樣品即解析瞭(le)兩個狀态下的結構。此前數十年的研究已經積累瞭(le)大量有關RyR功能調節的數據，很多蛋白、離子及其他小分子都可以結合並(bìng)影響RyR的功能及通道開關，以細胞質中的鈣離子爲例：濃度處於微摩（μM）量級的鈣離子會激活RyR，而當濃度達到毫摩（mM）量級後鈣離子又會反過來抑制RyR。在此次相關研究工作中，她們使用EDTA來鎖定RyR2的關閉構象，利用20 μM的鈣離子和小分子PCB 95來穩定住開放構象，從而zui終獲得瞭(le)分辨率分别爲4.2埃的關閉構象和4.1埃的開放構象的兩個結構。
通過比較關閉和開放狀态的兩個結構，她們發現位於穿膜區域負責通透離子的通道有明顯的變化 ：在開放構象中，該通道發生擴張，從而使得鈣離子能夠順利地從肌質網内部轉移到細胞質中。RyR細胞質一側的可溶區域占據整個蛋白很大的比例，在開放狀态下，這部分區域向著(zhe)肌質網膜靠近，同時還伴随著(zhe)一定程度的旋轉。通過對RyR2中每個相對獨立的結構域的仔細比較和分析，她們認爲中心結構域（Central domain）極有可能是引發RyR開放的關鍵，這一發現與之前有關RyR的功能研究結論相吻合。另外，在這篇研究文章中，她們還對部分觀察到的結構信息進行瞭(le)功能方面的驗證研究，從而更加全面地展示瞭(le)RyR2的結構及功能特性。
特别值得一提的是，這項研究成果是顔甯研究組在離子通道，特别是興奮-收縮偶聯領域取得的又一重要進展。在此之前，顔甯研究組發表瞭一系列工作，包括*個RyR1的高分辨率原子結構以及*個Cav1.1複合物的高分辨率冷凍電鏡結構。她們的後續研究進一步表明，即使在通道保持關閉時，RyR1的胞質區也依然會呈現出不同的動态變化。另外，她們還獲得瞭分辨率爲5.7埃的RyR1開放構象結構，並基於結構比對，初步分析瞭RyR1的門控機理。有關RyR1的這些成果已作爲兩篇研究論文分别發表在《自然》（Nature）和《細胞研究》（Cell Research）雜志，有關Cav1.1的兩篇論文分别發表於《科學》和《自然》雜志。上述研究與的這篇《科學》論文極大地促進瞭我們對於興奮-收縮偶聯的理解。上海恒遠生物作爲其供應夥伴，我司表示熱烈的祝賀，恭喜心肌鈣離子通道RyR2長程門控機制的結構基礎成功被揭示。
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